Владимир Михайлович Мясищев родился в семье служащих 15 (28) сентября 1902 года в город Ефремов Тульской области..
В Ефремове прошли его детство и юность, здесь он окончил в 1918 году реальное училище. В 1920 году поступил и в 1926 году окончил Московское высшее техническое училище им. Баумана (МВТУ).
С 1923 года на научно-опытном аэродроме началась его конструкторская деятельность.
Летом 1927 года женился на Елене Александровне Спендиаровой. В 1930 году у них родилась дочь Мария.
Мясищев прошёл большой творческий путь конструктора, учёного, профессора. В студенческие годы работал в ЦИАМ, в отделе Климова и занимался авиационными двигателями, которые в СССР только начинали проектироваться. Несколько позже Мясищев был конструктором на научно-опытном аэродроме ВВС, а затем, как и многие авиационные конструкторы, в течение ряда лет работал в отделе опытного самолётостроения ЦАГИ.
В. М. Мясищев, ещё будучи студентом МВТУ, совмещал учёбу с работой на научно-опытном заводе в качестве чертёжника, а затем конструктора. В дипломном проекте он разрабатывал тему цельнометаллических истребителей. Придя после окончания МВТУ в АГОС (аэрогидроопытное строительство) ЦАГИ, Мясищев стал работать в отделе, который возглавлял А.Н.Туполев, на первых порах — в бригаде крыла под руководством В.М.Петлякова. В этот период проектировался самолёт ТБ-1, затем ТБ-3, и В. М. Мясищев принимал участие в разработке крыльев для этих машин. Мясищев занимался также конструированием фюзеляжа из тонкостенных хромоникелевых труб, причём задача состояла не только в освоении, но и в налаживании производства таких труб. Конструкция фюзеляжа себя полностью оправдала: самолёт ТБ-3 имел два бомбоотсека размером 2×5 м и мог нести бомбовую нагрузку до 10 т. Проектирование ТБ-3 явилось преддверием постройки самолёта "Максим Горький". Разработкой крыла для этой машины занимался Мясищев. Затем Владимир Михайлович перешёл в специализированное КБ А.Н.Туполева, которое выделилось из ЦАГИ в самостоятельную организацию. В новом бюро В. М. Мясищеву было поручено заниматься экспериментальными самолётами.
Несколько позднее В. М. Мясищеву поручили налаживание на заводе серийного производства транспортного самолёта, закупленного у американской фирмы "Дуглас". Творческая переработка конструкции применительно к отечественной технологии и установка отечественных двигателей позволили создать улучшенную модификацию самолёта ДС-3 - Ли-2. В СССР было выпущено около 6000 машин (в различных вариантах), прослуживших в авиации почти 40 лет.
генерал-майор-инженер (1944), Генеральный конструктор ОКБ-23, доктор технических наук (1959), профессор (1947), Заслуженный деятель науки и техники РСФСР (1972).
Герой Социалистического Труда.